Méconnue du grand public et considérée comme la plus grande découverte depuis celle des antibiotiques, elle a connu une progression fulgurante ces dix dernières années.

Cependant, même si la thérapie génique est présentée comme une méthode révolutionnaire et très prometteuse, les recherches à son sujet restent loin d’être achevées.

Visiblement, même si les applications de la théarpie génique semblent immenses, la tâche qui reste à accomplir l’est aussi.

En revanche, d’ici une vingtaine d’années, la thérapie génique contribuera sûrement à la guérison de maladies incurables actuellement, et les leçons tirées lors des expériences contribuent déjà à orienter les travaux de la prochaine génération de chercheurs.

Nous avons choisi de répondre à cette problématique à travers ce site où nous expliquerons ce qu’est la thérapie génique, ses applications, ses avantages et ses défauts.

KAMELIA SMATI

L‘homme a toujours été en combat contre la maladie, et il y a eu de très nombreuses découvertes à ce sujet, par ailleurs, l’évolution de la médecine est flagrante et ce depuis le début des temps. En effet, depuis l’isolement des premiers gènes humains en 1978, on arrive à mieux comprendre les gènes, au point qu’on est désormais capable d’associer une maladie au mauvais fonctionnement d’un ou plusieurs gènes (Portion d’ADN sur un chromosome, participant à l’apparition d’un caractère.) . Ce disfonctionnement est géneralement causé par une production insuffisante de protéines (Substance nécessaire au bon fonctionnement de notre organisque car elle est codée par un gène et assure une fonction.).

Le mot “thérapie” est un synonyme de traitement cela signifie donc que l’on va s’adresser à des maladies et non à des modifications de l’espèce humaine, et “génique” veut dire que c’est une thérapie qui se focalise sur un gène à l’origine de toute pathologie (maladie). La thérapie génique est donc un traitement qui aura principalement lieu au niveau génétique, plus précisement, elle va intervenir pour corriger les défaillances d’un gène en injectant un gène “sain” dans la cellule pour remplacer le “défectueux”.

Mais toutes ces recherches n’auraient pas eu le même impact sans le Téléthon, créé en 1987 par l’Association Française contre les Myopathies, car, en 2006, il a récolté plus de 106 millions d’euros (et ce n’est que 0.63% du budget de la recherche médicale en France…). La base de la thérapie génique se produit dans les années 70, lorsqu’on se rend compte qu’il y a des gènes dans l’oganisme et qu’ils sont responsables de telle ou telle maladie, et l’identification des virus car ils vont être utilisés comme “véhicules” pour introduire dans le génome un gène thérapeuthique. L’idée de la Thérapie génique est déjà présente. Dans les années 1990, une nouvelle étape est franchie dans la recherche : la diffusion de la cartographie du génome humain, qui va permetre d’accélérer la recherche sur les gènes malades, ce fût un effort international. Les espoirs de traiter des maladies telles la mucoviscidose, l’hémophilie, les myopathies, deviennent bien réels. En 1991, le Généthon est créé et en 1998 c’est le Génopole (Lieu qui réunit recherche publique et privée, formations universitaires adaptées et entreprises de biotechnologies dont les enjeux scientifiques et économiques sont considérables.) qui voit le jour.C’est en 1999, que des premiers essais cliniques seront réalisés par l’équipe du professeur Alain Fischer, à l’hôpital Necker enfant malade, sur de jeunes patients atteints de déficience immunitaire sévère (dits « bébés bulles »). En 2001, le séquençage du génome humain (Le séquençage de l’ADN (acide desoxyribonucléique) du génome humain consiste à déterminer l’ordre d’enchaînement des nucléotides d’un fragment d’ADN donné et contient l’information nécessaire aux êtres vivants pour survivre et se reproduire.) est très avancé et on en a une première ébauche. Ce séquençage s’achèvera en 2003.

Alain Fischer

les dates clef concernant la thérapie génique

Nous avons vu que la thérapie genique consistait à remplacer un gène défaillant par un autre, pour se faire nous avons besoin de trois “ingrédients” de base : tout d’abord il nous faut un gène thérapeutique  (Un gène est une portion d’ADN sur un chromosome, participant à l’apparition d’un caractère), un vecteur (le vecteur est un moyen utilisé pour transférer une information génétique à une ou plusieurs cellule(s) visée(s) ) et enfin, il nous faut une cellule visée/malade.

Les étapes de la thérapie génique

• La création d’un gène thérapeuthique (ou gène sain) :

C‘est la premiere “étape” de la thérapie génique, elle consite à démontrer que la maladie est liée à un gène qui est défectueux, ensuite il faudra localiser le gène afin de pouvoir le modifié et guérir la maladie. On procède alors à la fabrication du gène thérapeutique : il faut partir des protéines (Substance nécessaire au bon fonctionnement de notre organisme car elle est codée par un gène et assure une fonction) car ayant localisé le gène malade, on sait déjà de quelle protéine on a besoin et qu’avec cette protéine, on aura les trente premiers nucléotides (chaque nucléotide est composée d’un désoxyribose, d’un groupement phosphate et d’une base azotée) de notre gène thérapeutique, il ne nous restera plus qu’à le trouver dans notre génome (Ensemble des gènes portés par les chromosomes chez un organisme donné. On parle aussi de patrimoine génétique ou héréditaire). Le plus judicieux sera alors de rechercher l’ARNm (ou “ARN messager”, « Intermédiaire» entre l’ADN et les protéines car « Méssager » de l’information génétique contenue au niveau de l’ADN jusqu’à la machinerie de traduction) de notre gène; à ce moment là il faudra mettre l’ARNm dans une cellule hôte pour qu’il se reproduise car c’est à ce moment-là qu’il libèrera son ARN (Acide ribonucléique) grâce à une enzyme , et le “traduira” alors en ADN ! Après cette épreuve minuteuse et pour ne pas risquer de perdre ce precieux gène thérapeutique, on en fera plusieurs “copies” en clonant le gène.

• On a enfin notre gène thérapeutique, cela nous permet déjà de pouvoir soigner des maladies telles que l’Hémophilie (qui sont dues à une fabrication en trop faible quantité d’un protéine) en injectant par exemple la protéine comme médicament au patient : c’est la production de la protéine thérapeutique in-vitro, la méthode la plus simple en thérapie génique.

• On va se servir d’une bactérie pour qu’elle produise notre protéine en grande quantité. Cette technique est depuis quelques années utilisée de manière industrielle pour la production d’Insuline nécessaire aux personnes diabétiques par exemple. C’est la forme la plus aboutie en thérapie génique, mais ses perspectives restent limitées. C’est là que notre VECTEUR entre en jeu.

Un vecteur

En effet, certaines maladies nécessitent d’opérer directement la cellule. C’est à ce moment qu’interviennent les vecteurs.

• Mais à quoi servent les vecteurs ?   Dans certains cas, il est bien difficile d’accéder aux cellules malades, voilà pourquoi on a recourt au vecteur qui, rappelons-le, est un moyen utilisé pour transférer une information génétique à une ou plusieurs cellule(s) visée(s). Les vecteurs sont donc des sortes de “véhicules” qui délivrent le gène aux cellules cibles.

• Mais qu’utilise-t-on comme vecteur ?    La pluspart du temps, les vecteurs viraux (qui sont des virus) sont les plus utilisés. Pourquoi un virus? car pour se reproduire,il va en quelques sortes “reprogrammer” à sa manière la cellule qu’il habite. Donc, à priori,ce type de vecteur semble idéal pour acheminer efficacement le gène désiré vers la cellule cible et par conséquant, il suffira “juste” d’éliminer la séquence d’ADN qui est responsable de la pathogénicité (aptitude d’un organisme à provoquer une maladie) d’un virus et d’insérer à la place,un gène thérapeutique. Malgrés tout, cette méthode est difficilement applicable. L’utilisation des vecteurs viraux pose effectivement de nombreux problèmes que nous n’expliquerons pas.

• Aujourd’hui, l’évolution de la thérapie génique repose donc essentiellement sur le développement de la vectorologie :un bon vecteur doit être sûr, efficace, capable de fonctionner dans des cellules qui ne se divisent pas et d’assurer la stabilité de l’expression du gène thérapeutique. Enfin, sa production industrielle doit être fiable et rentable. Le problème est que ces objectifs sont beaucoup plus difficiles à atteindre que prévu.

le gène thérapeutique, mis dans le vecteur, est conduit jusqu'à la cellule "malade" pour la "guerir"

Ce tableau ci-dessous nous montre quelques vecteurs viraux très utilisés.

Les différentes méthodes possibles pour introduire le gène thérapeutique chez le malade :

1. La méthode EX VIVO : C’est la méthode la plus utilisée, elle consiste à extraire des cellules du patient et à y insérer, à l’aide de vecteurs, les gènes modifiés pour ensuite les réintroduire dans l’organisme du malade.
2. La méthode IN VIVO : Elle consiste à injecter le vecteur portant le gène thérapeutique directement dans la circulation sanguine, celui-ci atteindra donc les cellules cibles par voie sanguine.
3. La méthode IN SITU: Dans le cas d’une thérapie génique in situ, on va placer directement le vecteur contenant le gène thérapeutique sur la cellule cible.

Exemple: Si c’est une cellule de la peau, on place le vecteur à cet endroit. Si c’est un cellule dans le foie, on place le vecteur sur le foie etc. . .

Récapitulation des trois méthodes d'injections

Les formes de thérapies génique ainsi que les différentes applications :

La thérapie génique et la thérapie somatique sont les deux grandes formes de therapie génique qui existes.La première (thérapie génique) modifie le code génétique des cellules sexuelles qui peut donc être transmis de générations en générations. La deuxième(somatique) ne modifiera que le code génétique des cellules non-sexuelles, ainsi le caractère ajouté ne sera pas transmis à la descendance du patient. Aujourd’hui, c’est seulement la thérapie somatique qui est autorisée sur l’être humain.

Dans les années 80, on croyait que la thérapie génique ne servirait qu’à guérir des maladies héréditaires (ou monongeniques car ”un seul gène” est défaillant)

Toutefois, on s’aperçoit qu’elle peut être utilisée dans plusieurs autres domaines tels que les cancers (comme la Leucémie), le SIDA, la Mucoviscidose ou les maladies coronariennes (cardiaques).

Comme on a pu le voir auparavant, la thérapie génique semble être une méthode qui peut révolutionner la médecine. On peut alors se demander pour quelle raison elle n’est pas connue du grand public.

La réponse est simple : la mise en place de la thérapie génique se heurte à de nombreux obstacles qui empêchent cette méthode de s’améliorer aussi rapidement qu’elle le pourrait. La thérapie génique n’est d’ailleurs qu’au stade de la recherche clinique.

Tout d’abord, il y a des problèmes de nature scientifiques : Il est très difficile de cibler les cellules malades car une maladie peut être liée à plusieurs gènes et un seul gène peut être à l’origine de plusieurs maladies différentes selon les mutations (ou l’absence de mutation) qu’il subit. Par ailleurs l’organisme rejette la plupart du temps les produits de thérapie génique. 

Ensuite, si l’on a réussi à transférer un nouveau gène dans les cellules cibles, cela ne semble pas produire d’effet durable. Il faut donc que les patients soient traités à plusieurs reprises afin de contrôler leur maladie et il y a toujours le risque de réponse immunitaire grave, puisque les cellules immunitaires sont formées afin d’attaquer toute molécule étrangère présente dans l’organisme c’est en partie pourquoi l’utilisation de vecteurs viraux s’est avérée un défi, mais également parce qu’ils sont difficiles à contrôler et que l’organisme reconnaît immédiatement les virus courants et les attaque.     

De plus, les scientifiques rencontrent également des difficultés dans la production de vecteurs viraux : la production est à ce jour insuffisante car il n’y a pas assez d’unités de production de vecteurs viraux (et non viraux) et que la production de ces vecteurs est complexe et fait appel à des processus contraignants si bien que la majorité des industriels pharmaceutiques n’ont pas les moyens d’investir dans la production de vecteurs pour la thérapie génique.

Enfin, on peut noter l’importance des obstacles financiers : la thérapie génique faisant appel à des techniques complexes donc coûteuses, peu de personnes investissent dans ces techniques et le manque d’argent pour financer à la fois les recherches fondamentales, les études pour développer les concepts d’approche de la thérapie génique, la production des produits nécessaires à l’utilisation de cette méthode et l’accueil des patients participant aux essais cliniques, se fait rapidement ressentir.

La thérapie génique aujourd’hui :

De nos jours, les essais cliniques réalisés en France comme à l’étranger ont montré que les scientifiques doivent encore surmonter plusieurs difficultés importantes avant d’être en mesure d’utiliser la thérapie génique couramment, comme nous l’avons vu précédament. 

La thérapie génique n’est, pour le moment, utilisée que dans le cadre des essais cliniques et de la recherche.

La recherche et les essais cliniques.

La recherche :

 La recherche sur la thérapie génique, même si elle existe encore aujourd’hui, a surtout connu une époque faste au début des années 1990, quand les compagnies pharmaceutiques ont considéré la thérapie génique comme « LA » révolution dans le domaine de la médecine et qui remplacerait les médicaments au 21^ème siècle. Ces compagnies ont donc mis en place des programmes de recherches consacrés à la thérapie génique.

Quelques exemples des principaux programmes de recherches sur la thérapie génique :

• Le groupe Américain Pfizer dirige une structure, le « Pfizergen » qui s’occupe de coordonner les travaux sur la thérapie génique et sur la compréhension des composantes génétique des maladies.

•   La compagnie Américaine Genetic Therapy effectue des recherches dans le but de soigner le sida, le cancer et la mucoviscidose par la thérapie génique.

• Le groupe  Français Transgène travaille lui aussi sur le cancer, le sida et la mucovicidose mais également sur les myopathies.

Bref, de nombreux programmes de recherches, parfois internationaux (comme celui du groupe Français Gencell qui travaille en collaboration avec la compagnie Américaine Introgene et avec un autre groupe Français, Genopoïetic) font tout leur possible pour que la thérapie génique puisse un jour être aussi connue que les médicaments.

 Les essais cliniques :

Définition : un essai clinique est une recherche menée chez des malades, destinée, en général, à évaluer l’effet d’un nouveau médicament ou d’une nouvelle stratégie thérapeutique, pour trouver le meilleur traitement possible pour une maladie précise.

 

• Aujourd’hui, on peut voir que la majorité des essais cliniques portant sur l’utilisation de la thérapie génique concerne le cancer car les patients disponibles sont nombreux et les besoins dans ce domaine immenses. Lors des essais cliniques, on utilise surtout des vecteurs viraux.

• Cependant, la plupart des essais ne sont pas concluants à cause de la mauvaise connaissance actuelle de la thérapie génique mais aussi pour des raisons éthiques qui font que les patients participant aux essais cliniques sont en général, peu nombreux et à un stade avancé de leur maladie ; il est donc moins probables de réussir à les traiter et à découvrir le potentiel réel de la thérapie génique que si les essais concernaient un grand nombres de patients, à des stades différents de leur maladies.

•  On peut donc dire que les essais cliniques, même s’ils ne permettent pas d’obtenir des résultats exceptionnels pour le moment (les essais cliniques n’existent en matière de thérapie génique que depuis une dizaine d’années !), font tout de même augmenter les connaissances dans le domaine de la thérapie génique.

Des Solutions dans le futur ?

 

 

 

 

 

 

 

• Du fait de l’inefficacité  actuelle de la thérapie génique au jour d’aujourd’hui, un débat se pose pour décider du futur de la thérapie génique : doit-on ou non arrêter les recherches à ce propos ? La question ne se pose pas au niveau sanitaire puisque l’impossibilité de diffusion des virus vecteur, les effets secondaires extrêmement rares et la protection optimale du patient et de son entourage lors des essais cliniques, ont fait de la thérapie génique une pratique pas plus dangereuse que les autres méthodes thérapeutiques actuellement à l’essai ; la question se pose bien au niveau éthique : la société doit elle « subir » le coût financier des recherches ? Les chances d’aboutir à un résultat sont elles suffisantes pour exiger de la société cet effort ?

• D’un coté, les partisans de cette technique affirment qu’il faut continuer les expérimentations car des essais avec des vecteurs « ADN nu » (donc non viraux) qui pourraient être produits à des coûts relativement bas, permettraient aux pays les plus pauvres de traiter des maladies dont les autres traitements possibles sont trop chers pour être assumés financièrement par ses pays.

• D’un autre coté, certains considèrent la thérapie génique comme réservée aux pays les plus riches et ne pouvant, de plus, être efficace médicalement c’est pourquoi, étant donné les difficultés croissantes à trouver de l’argent pour financer la recherche en général, ils demandent l’arrêt des expérimentations sur la thérapie génique.

exemple des maladies concernées par les essais cliniques

INES MERCIER

Les « bébés-bulle » sont des enfants atteints d’une maladie qui provoque une grave déficience de leur système immunitaire (leur système immunitaire est trop faible pour défendre leur organisme, ils peuvent donc tomber gravement malades après une simple intoxication alimentaire ou même un rhume). C’est pourquoi les enfants au système immunodéficient sont placés, dès leur naissance, dans des bulles à l’atmosphère stérile et, dans des chambres d’hôpitals stérilisées (d’où ils tirent leur nom), le tout à l’abri des virus et des bactéries extérieures.

Le seul moyen de guérir connu auparavant était de prélever de la moelle osseuse à quelqu’un de compatible et de l’injecter chez le patient. Toutefois cette méthode n’était possible que dans 20% des cas.

Cette pathologie touche environ 10 enfants par ans en France, si on ne les aidait pas, ils n’auraient que quelques mois à vivre.

un enfant bulle

-         Comment se sont déroulés les essais cliniques ?

C’est en 1993 que le professeur Alain Fischer parvient à créer un traitement par la thérapie génique de cette déficience, une découverte à la suite de laquelle ont été menés des essais cliniques.

En 1999, des premiers essais cliniques seront réalisés par l’équipe du professeur Alain Fischer, à l’hôpital Necker enfant malade : 10 jeunes  « enfants bulles » doivent être soignés par thérapie génique ex-vivo.

Tout d’abord, une fois le gène malade identifiée, il faut le remplacer par un autre “sain” qui a été prélevé sur un membre proche de sa famille: l’équipe médicale prélève d’abord des cellules souches de la moelle épinière des patients, pour y introduire le gène en laboratoire, avant de le réinjecter à l’aide d’un vecteur viral (un rétrovirus plus précisément) rendu inoffensif dans le sang du patient.

-         L’historique des essais.

• En avril 2000, les essais cliniques connaissent leur premier succès : deux des enfants traités peuvent rentrer librement chez eux sans avoir à suivre le moindre traitement.

• Cependant, en octobre 2002, le diagnostic d’une leucémie chez l’un des dix jeunes patients traités fait s’interrompre les essais par mesure de prudence et pour découvrir la cause de cet incident . Ce fut également le cas en Amérique, où des travaux de recherches similaires avaient été entrepris puis interrompus pour la meme raison.

• En janvier 2003, un autre enfant est déclaré porteur d’une leucémie. Très vite, plusieurs pistes ont été mises envisagées pour comprendre les causes des leucémies et apporter les modifications appropriées au protocole des essais cliniques. Une analyse génétique permet alors de découvrir que dans les deux cas, le gène thérapeutique avait été inséré à proximité d’un gène contrôlant la prolifération des lymphocytes et dont la perturbation avait causé une leucémie, alors que la technique utilisée lors des essais cliniques ne permettait normalement qu’une insertion aléatoire des gènes thérapeutiques. Il s’est avéré que les deux enfants concernés étaient les plus jeunes patients des essais et que chez les plus jeune enfant, les cellules précurseurs du gène responsable de la prolifération des lymphocytes étaient en plus grand nombre.

• Par la suite, des modifications ont été opérées dans le protocole des essais cliniques et le rapport bénéfices/risques des essais restant positif, la reprise des essais à été autorisée en mai 2004.

• En novembre 2004, l’un des deux patients ayant déclaré une leucémie suite au traitement est finalement décédé malgré les efforts des médecins. L’autre va bien aujourd’hui. Ce sont neuf enfants qui ont pu être sauvés par cette méthode en France, tandis qu’une équipe anglaise annonçait, le 18 décembre dernier, avoir à son tour traité avec succès quatre enfants.

Un "enfant bulle" en Angleterre

L’étude de l’expérience faites sur les “bébés-bulle” peut nous permettre de mieux comprendre l’intérêt de la thérapie génique, et montre également le potentiel thérapeutique de la thérapie génique. Par ailleurs, on se rend compte de l’ampleur des moyens à mettre en œuvre pour perfectionner cette méthode, et réduire ainsi le nombre de patients souffrant d’effets secondaires des suites d’une thérapie génique.

INES MERCIER

 http://www.ogm.gouv.fr/savoir_plus/fiches/fiche13.htm

http://www.affairesuniversitaires.ca/les-maux-de-la-therapie-genique.aspx

http://www.biofondations.gc.ca/francais/View.asp?x=779#top

http://www.geocities.com/CapeCanaveral/lab/8807/

http://www.debats-science-societe.net/dossiers/therapie-genique/bebes-bulle.html

http://therapiegenique.free.fr/partie4/therapie.htm

http://160.92.130.199/discours/2001/genomed.htm

http://www.canalacademie.com/Alain-Fischer-Histoire-de-la.html

http://www.canalacademie.com/download.php?chemin=/emissions/ecl266.mp3 (interview d’ALAIN FISCHER)
et Wikipédia

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